Показания к применению
Хронический гепатит С генотипа 1, включая пациентов с компенсированным циррозом печени, в сочетании с рибавирином или без него.
Действующее вещество, группа
Дасабувира натрия моногидрат+омбитасвира гидрат+паритапревира дигидрат, Противовирусное средство, активное в отношении вируса гепатита C.
Лекарственная форма
Набор таблеток: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневого цвета; таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.
Противопоказания
- гиперчувствительность к омбитасвиру, паритапревиру, ритонавиру, дасабувиру или любым вспомогательным веществам препарата;
- известная гиперчувствительность к ритонавиру (например, токсический эпндермальный некролиз или синдром Стивенса-Джонсона);
- тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью);
- противопоказания к применению рибавирина (при совместном применении препарата и рибавирина). Для получения информации о противопоказаниях к применению рибавирина необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению;
- применение рибавирина у женщин во время беременности, а также у мужчин, чьи партнерши беременны;
- одновременное применение препаратов, повышение концентрации которых и плазме крови может принести к серьезным побочным реакциям и клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A;
- одновременное применение препаратов, являющихся мощными ингибиторами CYP2C8 (т.к. это может привести к существенному повышению концентрации дасабувира в плазме крови и риску удлинения интервала QТ);
- одновременное применение препаратов - мощных индукторов изофермента CYP3A (может существенно снижать концентрации паритапревира, омбитасвира и дасабувира в плазме крови);
- одновременное применение препаратов, являющихся мощными индукторами изофермента CYP2C8 (т.к. это может привести к существенному снижению концентрации дасабувира в плазме крови);
- одновременное применение с препаратами: алфузозин; карбамазепин; фенитоин, фенобарбитал; эфавиренз; алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, зргометрин, метилэргометрин); гемфиброзил, ловастатин, симвастатин; мидазолам и триазолам (в лекарственных формах для приема внутрь); пимозид; рифампицин; сальметерол; препараты зверобоя (Зверобой продырявленный, Hypericum perforatum); силденафил (при использовании для лечения легочной артериальной гипертензии): рилпивирин; лопинавир/ритонавир; дарунавир/ритонавир; препараты, содержащие этинилэстрадиол (например, комбинированные пероральные контрацептивы); атазанавир/ритонавир в фиксированной комбинации;
- детский возраст до 18 лет;
- дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью
Совместное применение препарата и флутиказона или других глюкокортикостероидов, которые метаболизируются с участием изофермепта CYP3A4. Совместное применение с антиаритмическими препаратами. Печеночная недостаточность средней степени тяжести.
Как применять: дозировка и курс лечения
Внутрь, во время еды, независимо от жирности или калорийности пищи.
Рекомендуемая доза включает 2 таб. омбитасвира/паритапревира/ритонавира 12.5/75/50 мг 1 раз/сут (утром) и 1 таб. дасабувира 250 мг 2 раза/сут (утром и вечером). У некоторых групп пациентов препарат используется в комбинации с рибавирином.
При применении с препаратом, рекомендуемая доза рибавирина основывается на массе тела пациента: 1000 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг/сут для пациентов с массой тела >75 кг, разделенная на 2 приема в день с едой. При необходимости коррекции дозы рибавирина рекомендуется ознакомиться с его инструкцией по применению. Препарат следует принимать в соответствии с продолжительностью, рекомендованной и инструкции по его применению, без перерыва. Если препарат применяется совместно с рибавирином, то рибавирин следует назначать на тот же срок, что и препарат.
Фармакологическое действие
Препарат сочетает и себе три противовирусных вещества прямого действия для лечения вирусного гепатита С (ВГС) с различными механизмами действия и с непересекающимися профилями резистентноти, что позволяет бороться с вирусом гепатита С на разных этапах его жизненного цикла, и ритонавир.
Дасабувир
Дасабувир является ненуклеозидным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса, кодируемой геном NS5B, которая необходима для репликации вирусного генома. Согласно биохимическим исследованиям, дасабувир ингибирует полимерачную активность NS5B ферментов рекомбинантного генотипа Iа и Ib ВГС со значениями IС30 2.8 и 10.7 нМ, соответственно.
Омбитасвир
Омбитасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, необходимого для репликации вируса. В исследованиях на репликонных клеточных культурах значения EC50 для омбитасвира составляли 14.1 и 5.0 нМ для генотипов Iа и Ib ВГС, соответственно.
Паритапревир
Паритапревир является ингибитором протеазы ВГС NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодированного полипротеина ВГС (в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. Согласно биохимическому анализу, паритапревир ингибирует протеолитическую активность протеазы NS3/4A рекомбинантного генотипа ВГС Iа и Ib со значениями IС50 0.18 и 0.43 нМ, соответственно.
Ритонавир
Ритонавир не обладает противовирусной активностью в отношении ВГС. Ритонавир выступает как фармакокинетический усилитель, который увеличивает пиковую концентрацию паритапревира в плазме крови и концентрацию паритапревира, измеряемую непосредственно перед приемом его очередной дозы, и увеличивает общую экспозицию препарата (т.е. площадь под кривой "концентрация-время").
Побочные действия
Опыт клинических исследований
Если препарат применяется с рибавирином: для получения информации о побочных реакциях рибавирина, необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению.
Оценка безопасности основана на объединенных данных фазы 2 и 3 клинических испытаний более чем у 2600 пациентов, получавших препарат с рибавирином или без него.
Препарат в сочетании с рибавирином (в т.ч. у пациентов с циррозом)
У пациентов, получающих препарат в сочетании с рибавирином, наиболее частыми наблюдавшимися побочными реакциями (более чем у 20% пациентов) были усталость и тишнота. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, составило 1.2% (25/2044), 1.3% (27/2044) пациентов прервали (с возможностью дальнейшего возобновления) лечение из-за побочных эффектов. 7.7% (158/2044) пациентам потребовалось снижение дозы рибавирина вследствие возникновения побочных реакции.
Профиль безопасности препарата и рибавирина у пациентов с циррозом был таким же, что и у пациентов без цирроза.
Применение препарата без рибавирина
У пациентов в клиническом исследовании, получавших препарат без рибавирина, единственной зафиксированной побочной реакцией был зуд. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, составило 0.3% (2/588). 0.5% (3/588) пациентов сделали перерывы в лечении из-за побочных реакции.
Особые указания
В ходе клинических исследований препарата с рибавирином или без рибавирина, приблизительно в 1% случаев, наблюдалось преходящее, бессимптомное повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы происходило.
Применение при беременности и лактации
Беременность
Результаты качественных и хорошо контролируемых исследований в отношении применения препарата у беременных женщин отсутствуют.
В исследованиях на животных с применением омбитасвира/паритапревира/ритонавира и его основных неактивных метаболитов у человека (М29, М36), а также дасабувира, какого-либо влияния на развитие эмбриона и плода отмечено не было. В исследованиях с применением паритапревира/ритонавира использовались максимальные дозы, соответствующие 98-кратной (у мышей) или 8-кратной (у крыс) рекомендуемой клинической дозе у людей. В исследованиях с применением омбитасвира использовались максимальные дозы, соответствующие 28-кратной (у мышей) или 4-кратной (у кроликов) рекомендуемой клинической дозе у людей. Самые высокие дозы основных неактивных метаболитов у человека в исследовании на мышах приводили к экспозиции в 26 раз выше, чем в организме человека при использовании в рекомендуемых клинических дозах. В исследованиях с применением дасабувира использовались максимальные дозы, соответствующие 24-кратной (у крыс) или 6-кратной (у кроликов) рекомендуемой клинической дозе у людей.
В связи с тем, что невозможно сделать выводы по применению препарата у беременных женщин, основываясь на данных, полученных на животных, препарат следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости, обоснованной клинической ситуацией.
Совместное применение с рибавирином. Одновременный прием препарата с рибавирином противопоказан беременным женщинам, а также мужчинам, чьи партнерши беременны. Рибавирин может вызывать пороки развития и/или смерть плода. Пациентам-женщинам и партнершам пациентов-мужчин следует принимать максимально возможные меры, чтобы избежать беременности, поскольку в исследованиях на животных у всех видов, подвергшихся воздействию рибавирина, было подтверждено выраженное тератогенное действие и/или эмбриоцидный эффект. Не следует применять схему лечения с использованием рибавирина до тех пор, пока непосредственно перед началом терапии не будет получен отрицательный результат теста на беременность. На период лечения и в течение не менее 7 мес после его окончания женщинам детородного возраста и их партнерам, а также пациентам мужского пола и их партнершам рекомендуется использовать не менее двух эффективных способов контрацепции. В течение всего времени лечения с применением рибавирина ежемесячно должны проводиться плановые тесты на беременность.
Противопоказан одновременный прием с комбинированными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол.
Перед началом терапии необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина.
Период грудного вскармливания
Нет информации о проникновении омбитасвира, паритапревира, ритонавира или дасабувира и их метаболитов в грудное молоко у женщин.
Паритапревир и продукт его гидролиза M13, омбитасвир и дасабувир в неизмененном виде были преобладающими компонентами, обнаруженными в молоке лактирующих крыс без влияния на кормящихся детенышей. Из-за возможности возникновения побочных реакций вследствие воздействия препарата на грудных детей, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прерывании лечения препаратом с учетом важности терапии для матери. Пациентам, получающим рибавирин, необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению.
Взаимодействие
В исследованиях in vitro отмечено, что ритонавир ингибирует некоторые изоферменты цитохрома Р450, однако препарат в клинически значимых концентрациях не оказывает существенного влияния на изоферменты CYP2C9 и CYP2C19.
Паритапревир, ритонавир и дасабувир, являются ингибиторами Р-гпикопротеина in vilro, однако значительных изменений при взаимодействии препарата с дигоксином - чувствительным субстратом Р-гликопротеина - не отмечено.
Паритапревир является ингибитором транспортного полипептида органических анионов 1B1 и 1В3 (ОАТР1В1 и ОАТР1В3). Паритапревир, ритонавир и дасабувир являются ингибиторами белка резистентности рака молочной железы (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).
Паритапревир, омбитасвир и дасабувир являются ингибиторами изоформы 1А1 (UGT1A1) уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы, а ритонавир является ингибитором изофермента цитохрома CYP3A4. Совместное применение с препаратами, которые в первую очередь метаболизируются посредством изофермента CYP3A или являются субстратами для UGT1A1, BCRP, OATP1B1 или OATP1B3, может привести к увеличению плазменной концентрации таких препаратов.
Паритапревир, омбитасвир, ритонавир и дасабувир in vivo не ингибируют транспортер органических анионов (ОАТ1), также маловероятно то, что они ингибируют транспортеры органических катионов (ОСТ1 и ОСТ2), транспортеры органических анионов (ОАТ3) или белки множественной резистентности и выведения токсинов {MATЕ1 и MATЕ2К) в клинически значимых концентрациях; таким образом, препарат не влияет на данные пути выведения через почки.
Влияние других лекарственных препаратов на препарат Викейра Пак
Совместное использование мощными ингибиторами изофермента CYP3A может увеличить, концентрацию паритапревира до 2 раз. Совместный прием с препаратами, которые индуцируют изофермент CYP3A, ведет к ожидаемому снижению концентрации дасабувира, паритапревира, омбитасвира и ритонавира в плазме крови и снижают их терапевтический эффект. Совместное применение с препаратами, которые ингибируют изофермепт CYP2C8, может увеличить концентрацию дасабувира в плазме крови. Совместный прием с препаратами, которые индуцируют изофермент CYP2C8, ожидаемо ведет к снижению концентрации дасабувира в плазме крови и уменьшает его терапевтический эффект.
Изменение экспозиции (Сmах и AUC) паритапревира, омбитасвира и дасабувира от 0.5 до 2.0 раз не считается клинически значимым и не требует коррекции дозы препарата.
Препарат Викейра Пак может назначаться совместно с препаратами, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A, в то же время противопоказано сочетать прием препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP2C8 или индукторами изофермента CYP3A/2C8.
Паритапревир, дасабувир и ритонавир являются субстратами Р-гликопротеина. Паритапревир и дасабувир являются субстратами BCRP. Омбитасвир является субстратом Р-гликопротеина и/пли BCRP. Паритапревир является субстратом OATP1B1 и OATP1B3. Однако, маловероятно, что иигибирование Р-гликопротеипа. BCRP, OATP1B1 или ОАТР1B3 приведет к клинически значимому увеличению экспозиции препарата.
Установленные и другие потенциально возможные лекарственные взаимодействия
Профиль взаимодействия лекарственных средств, используемых совместно с препаратом, разработан для ряда наиболее часто назначаемых препаратов для совместного применения.
Если пациент в настоящее время уже принимает лекарственный препарат(-ы), который вероятно обладают потенциалом для лекарственного взаимодействия, или начал принимать их во время терапии препаратом, рекомендуется рассмотреть необходимость коррекции дозы сопутствующего препарата(-ов) или проведение необходимого клинического мониторинга.
Если на время лечения препаратом производилась коррекция доз совместно применяемых препаратов, по окончании терапии следует провести их коррекцию.